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文章名稱：Gasdermin-D-mediated epithelial-immune circuit synchronizes nutrient absorption and host defense in the small intestine

中文名稱：Gasdermin-D介導(dǎo)的上皮-免疫回路，在小腸中實(shí)現(xiàn)協(xié)調(diào)營(yíng)養(yǎng)吸收與病原體防御的機(jī)制平衡

雜志名：Immunity

期刊影響因子：26.3

第一作者：Qianzhou Yu

通訊作者：Zhexu Chi, Di Wang

發(fā)表日期：2025.7.24

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.06.019

研究?jī)?nèi)容

內(nèi)容概述：小腸既要吸收營(yíng)養(yǎng)，又要抵御病原體。食物進(jìn)入后除了提供營(yíng)養(yǎng)，還會(huì)影響免疫平衡，但小腸如何協(xié)調(diào)這兩方面分工一直不清楚。

研究發(fā)現(xiàn)，Gasdermin D（GSDMD）在腸上皮細(xì)胞中發(fā)揮核心作用：它幫助吸收型上皮細(xì)胞高效吸收營(yíng)養(yǎng)，同時(shí)與免疫系統(tǒng)形成協(xié)同回路，共同維持防御功能。不同于其已知的“細(xì)胞焦亡”功能，這里 GSDMD 決定了小腸上皮細(xì)胞在吸收與免疫間的分工，并促進(jìn)刷狀緣的形成。飲食誘導(dǎo)的 GSDMD 依賴機(jī)制，能增強(qiáng)脂質(zhì)吸收，并改變上皮代謝，以支持γδ T 細(xì)胞存活，從而提升屏障防御。

若該機(jī)制受損，會(huì)導(dǎo)致小腸屏障功能下降及加重腸道相關(guān)炎癥。本研究揭示了小腸如何通過(guò)GSDMD 驅(qū)動(dòng)的上皮–免疫回路，在環(huán)境和飲食變化中實(shí)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)吸收與宿主防御的平衡。

研究背景

小腸需在吸收營(yíng)養(yǎng)與防御病原體之間取得平衡，但如何把營(yíng)養(yǎng)/飲食信號(hào)轉(zhuǎn)譯為免疫應(yīng)答信號(hào)，這方面作用機(jī)制尚不明確。GSDMD 作為已知的焦亡執(zhí)行子，其在腸道上皮中的非典型/非焦亡功能及其對(duì)上皮-免疫相互作用的影響，是本研究關(guān)注的關(guān)鍵點(diǎn)。

實(shí)驗(yàn)方法與過(guò)程

為了研究Gasdermin D (GSDMD) 在小腸中的作用，研究團(tuán)隊(duì)主要采用了以下幾類實(shí)驗(yàn)：

基因敲除與動(dòng)物模型

本研究構(gòu)建了缺失GSDMD 的小鼠模型，并與正常小鼠進(jìn)行對(duì)比。通過(guò)比較它們?cè)陲嬍硹l件下的營(yíng)養(yǎng)吸收能力和免疫反應(yīng)，來(lái)觀察 GSDMD 是否在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

組織學(xué)與超微結(jié)構(gòu)觀察

使用顯微鏡和掃描電鏡觀察小腸上皮細(xì)胞的形態(tài)，特別是刷狀緣（microvilli）的結(jié)構(gòu)是否完整。重點(diǎn)關(guān)注有無(wú) GSDMD 的情況下，刷狀緣的排列和功能是否受到影響。

功能檢測(cè)（營(yíng)養(yǎng)吸收和代謝）

給實(shí)驗(yàn)小鼠不同類型的飲食，檢測(cè)它們吸收脂質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的效率。通過(guò)代謝組學(xué)和能量代謝分析，研究小腸上皮在有無(wú)GSDMD 時(shí)的代謝狀態(tài)差異。

免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)

分析小腸中的上皮內(nèi)γδ T 細(xì)胞（IELs），觀察它們?cè)?GSDMD 缺失時(shí)的數(shù)量、功能變化。研究飲食是否通過(guò)GSDMD 影響這些免疫細(xì)胞的存活和活性。

炎癥與屏障功能評(píng)估

給小鼠施加一定的炎癥挑戰(zhàn)，檢測(cè)腸道屏障功能是否受損。比較正常與GSDMD 缺失小鼠在炎癥反應(yīng)上的差異。

Gasdermin D（GSDMD）在腸上皮細(xì)胞中作用示意圖

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

小腸結(jié)構(gòu)方面

正常小鼠的小腸刷狀緣（microvilli）排列整齊，結(jié)構(gòu)完整。缺失 GSDMD 的小鼠刷狀緣明顯紊亂或不完整，說(shuō)明 GSDMD 對(duì)維持小腸上皮結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。

營(yíng)養(yǎng)吸收方面

在給予脂質(zhì)（如高脂飲食）時(shí)，正常小鼠能有效吸收，而GSDMD 缺失小鼠的脂質(zhì)吸收效率顯著降低。這表明 GSDMD 參與調(diào)控小腸吸收營(yíng)養(yǎng)的能力。

代謝狀態(tài)方面

正常小鼠的小腸上皮在飲食刺激下，能通過(guò)GSDMD 調(diào)整代謝狀態(tài)，滿足營(yíng)養(yǎng)吸收和免疫支持的雙重需求。缺失 GSDMD 的小鼠在代謝適應(yīng)上明顯不足。

免疫細(xì)胞方面

正常小鼠小腸中的上皮內(nèi)γδ T 細(xì)胞（IELs）存活良好，功能活躍。GSDMD 缺失后，γδ T 細(xì)胞數(shù)量下降，功能受損，說(shuō)明上皮-免疫之間的聯(lián)系被破壞。

炎癥與屏障功能方面

在炎癥挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)中，正常小鼠維持了相對(duì)穩(wěn)定的屏障功能。GSDMD 缺失小鼠則出現(xiàn)更嚴(yán)重的炎癥和屏障損傷，提示這一回路的缺陷會(huì)加重腸道炎癥。

總結(jié)

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，GSDMD 不僅幫助小腸維持正常結(jié)構(gòu)（刷狀緣），還促進(jìn)脂質(zhì)吸收，支持免疫細(xì)胞功能，增強(qiáng)屏障防御。缺失 GSDMD 的小鼠在這些方面均表現(xiàn)出顯著缺陷，最終導(dǎo)致更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。

結(jié)論

GSDMD在腸道中不僅是焦亡執(zhí)行蛋白，也扮演著“上皮功能調(diào)節(jié)器”的角色，通過(guò)影響刷狀緣與代謝功能來(lái)支持局部免疫細(xì)胞，從而在環(huán)境與飲食變化時(shí)協(xié)調(diào)“營(yíng)養(yǎng)吸收 ? 宿主防御”的平衡。該研究擴(kuò)展了我們對(duì) GSDMD 功能的理解（從“促炎/焦亡”擴(kuò)展到“形態(tài)與代謝調(diào)節(jié)”），并提示調(diào)控此通路可能有助于治療與屏障破壞相關(guān)的腸病（如某些類型的enteritis）。

論文中用到的NEST產(chǎn)品

細(xì)胞小室

涉及實(shí)驗(yàn)：Transwell實(shí)驗(yàn)以及CLSM

涉及細(xì)胞類型：B16F10、BMDC

實(shí)驗(yàn)中使用到的NEST產(chǎn)品：細(xì)胞小室（724101）

研究顯示，CACO-2細(xì)胞是唯一在長(zhǎng)期培養(yǎng)分化后能同時(shí)呈現(xiàn)真實(shí)腸上皮細(xì)胞形態(tài)特征和生化特性的細(xì)胞系。

本文在體外極化Caco-2 單層的形態(tài)學(xué)表征實(shí)驗(yàn)（用于評(píng)估刷狀緣 / 微絨毛形成）的 SEM/TEM 實(shí)驗(yàn)采用了細(xì)胞小室進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，并在電子顯微鏡下觀察Caco-2 細(xì)胞長(zhǎng)期極化培養(yǎng)21天后形成的刷狀緣/極化單層。

體外細(xì)胞小室濾膜上CACO-2細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)

用4 mM油酸處理GSDMD十二指腸細(xì)胞，在存在10 mM細(xì)胞外Ca²⁺的情況下，腸細(xì)胞微絨毛在5min內(nèi)迅速伸長(zhǎng)，而在沒有細(xì)胞外Ca²⁺的情況下則沒有這種效果。

NEST細(xì)胞小室的優(yōu)勢(shì)

細(xì)胞小室在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中很常用，如：共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)、趨化實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞侵襲以及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。其中，通透性支持物可以有效改善極性細(xì)胞的培養(yǎng)，因?yàn)檫@些支持物允許細(xì)胞從其基底面和頂面分泌和吸收分子，從而以更為自然的方式進(jìn)行代謝，最大程度地模擬體內(nèi)環(huán)境以培養(yǎng)某些特殊的細(xì)胞系。